自2020年Nature最先简报乳酸性反应遮盖，乳酸这一“代谢转化废物回收”一跃拥有“宝物小团伙”，可谓是“十几年窗下無人问，一举一举成名一举成名世界知”。殊不晓，做为三羧酸循坏（TCA）中间的有机物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相当的境况，从开一开端的“另作来用”，到目前出现 其注重的生态学学实用功能，一刻不停免疫抗体调空研发领域行业。在这里，神评陪你一同知晓下衣康酸的“下一世”与“今生今世”。

01、衣康酸的得知与未来发展

衣康酸的看到也可以产品上溯到19新时代30年间（图1）。开起非常重要作1种非常重要的无机提炼和石油化工生产销售塑料原材料被熟悉。1840年，瑞典學者Gustav Crasso要确认了衣康酸是顺乌头酸热转换表现的副物品，并举新排列三顺乌头酸（aconitate）的因为符号按顺序，将该副物品定名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展壮大历程了从首先的化工采用到自己构成其菌物学功能性表的转化。到近四十多年，物理历史学家们才表明衣康酸会出现于喂奶节肢软体动物巨噬神经元内，另外是一种种都具有为至关重要免役抗体调节管控功能性表的分解终产物。2015年，Michelucci等等呈现了喂奶节肢软体动物中衣康酸的菌物分解成路线。自那过后，一大批分析着重于了衣康酸在免役抗体反馈、分解和发炎范围内至关重要的节点的为至关重要做用，分析个热度将持续逐渐（图2）。

图1：衣康酸(ITA)学习期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化表达专著统计表格

02、衣康酸在差异消化道疾病探索中的app

看做TCA循环系统中的中心新陈代谢转化物，衣康酸减轻症状新陈代谢转化、抗体和宫颈宫颈支原体感梁两者的之间影响，为医治抗体宫颈宫颈支原体感梁性常见病症保证了替代品医治手段。Lampropoulou等首轮声明书冠状动脉输注DMI可可以减少小鼠梗死哺乳期间的心肌梗塞户型面积，随后刊出了好几篇参考文献，简报了在几种宫颈宫颈支原体感梁性常见病症的软体动物三维模形中决定ITA或其生物修饰语具象化物的医治益处，包扩抵抗肠道疾患毒和菌类感梁，以减轻症状斑秃、胃癌、氯纶化、心室复制、I/R受伤、肥胖型症、骨膝盖炎、神经末梢退行性常见病症、败血症、癌证等(表1-2)。这样的分析注重了根据ITA的指导在不一样常见病症背静下减轻症状宫颈宫颈支原体感梁和一些病理学的大范围竟争力。另外，比较近的分析显示，在小鼠三维模形中，IRG1基因遗传的不足降底了癌症衍生并提升了抗体医治的副作用。总的来说，这样的发掘为在临床药学周围环境中宇宙探索涉及ITA无线信号的医治手段保证了真令人信任的方法论地基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸名词解释ip产业物在不相同慢性病建模方法中的参于共识机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸下列不属于在癌症晚期中的反应

03、衣康酸的菌物制成与分泌

衣康酸是TCA再循环系统的里面化合物，由抗体检测回复人类基因1（IRG1）编写代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧行成。乳期两栖动物受损癌细胞膜核，通常是骨髓受损癌细胞膜核，行成ITA有所作为抗体检测化学发应的一部电影分，并借助它来控制支原体感染。在行成ITA的受损癌细胞膜核中，ITA分离排泄可借助几步化学发应完成：首要ITA变为为衣康酰辅酶a，第三衣康酰辅酶a水合为青金桔酰辅酶a，末尾青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，依次由虎珀酰辅酶a获得酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼青金桔酰辅酶a裂解酶）崔化。既然甲苯酸都可以来到种种排泄行业，属于TCA再循环系统(图3)，但尚不很清楚ITA分离排泄有无益于支原体感染其间抗体检测受损癌细胞膜核的动能和怪物获得的需求。

图3：衣康酸的新陈代谢举例一样物和繁衍物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构的上，衣康酸是一种种存在α,β-不过剩烯烃的五碳二羧酸，它在节构的类试于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等各种排泄物，为其寡头垄断性抑制作用糖排泄方式中最为关键的酶提拱节构的根本，可以参与进来肿瘤细胞排泄重编译程序。衣康酸的酯化具象化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般而言适用于在离体和体中模拟网其分子生物学学滞后效应，会因为鸟卵存在高的膜侵入性，且与衣康酸分子生物学学学功用一样，4-OI可在胞内变为为衣康酸，这为衣康酸的国药生产研发提拱了比较多会，也为针对衣康酸的新保健法明确指出了领域。

04、衣康酸的使用靶点和使用缘由

与基本上数某些中央新陈神经受损细胞分解分解产生率物各种，ITA不积极参与与卡路里新陈神经受损细胞分解分解产生率或海洋生物获得涉及到的新陈神经受损细胞分解分解产生率经由，这阐明它概率通常单独于中央新陈神经受损细胞分解分解产生率充分发挥其模块。前往20年的探究发展，辅乳节肢动物神经受损细胞中行成的ITA当作这种卫星移动信号原子核，实现相依照和影响力各种靶蛋清的模块来调接免疫性受损细胞反應(图4)。① ITA仰制新陈神经受损细胞分解分解产生率酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，会导致琥铂酸积少成多，变动神经受损细胞新陈神经受损细胞分解分解产生率。② ITA还有衍海洋生物所致共价蛋清质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化仰制KEAP1介导的NRF2化学降解并激活开通NRF2介导的钝化应激性反應。③ ITA仰制TET DNA双加氧酶，有助于DNA甲基化，调接基因组抒发。④外分泌型ITA当作G蛋清偶联肾上腺素受体(GPCR)蛋清OXGR1的焦躁剂，有助于Ca2+卫星移动信号信号通路。学习ITA相依照对以上蛋清质的调接，不单单对ITA在免疫性受损细胞调接中的模块，有时对其隐性的治療应用软件也有重点重大意义。

图4：衣康酸的用途靶点和用途机理

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是经过迈克尔暴击伤害化学反应（Michael addition reaction）烷基化掩盖各种相关淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA简述诞生物的帮助靶点和帮助原则

05、经典的文献资料转发

参考文献一

英文版副标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名字网站标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

钻研资源：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

国外英文关键词：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文翻译关键词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究探讨网站内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英语怎么说大标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语微信标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

深入分析知识：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸是一种直被指出是关键性的化学式工业新产品，近这几年来来论述确认衣康酸可在喂奶爬行动物里面合成视频，是三羧酸反复的的关键性产生物，存在免疫细胞细胞调节管控活力性的内源基础代谢率物小原子，关键在于饱受关注新闻。衣康酸并不饱满状态二元酸，有效的不饱满状态双键、羧基和羟基为其获得了生动化学式酸类质，构成中的亲电性α,β-不饱满状态羧酸构成对淀粉酶质上的活力性半胱氨酸残基确定烷基化体现（迈克尔暴击伤害反應），哪一反译后体现被统称“衣康酸体现（itaconation）”，继而应响淀粉酶质功用，调节管控免疫细胞细胞对答和基础代谢率有效途径，为多样病症药研究开发提拱新想法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学必然酶联免疫法靶点分泌组(QMT1000)和电量分泌靶点分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法一定按量在线检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸突显组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参阅资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145