心肌食物棉纤维化是多如牛毛肾脏患病异常生存率的要素客观因素，近年没有间接针对于成食物棉纤维肿瘤细胞的粒子特效控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁阐释了心肌合成纤维化的新的发生新机制，还出现 了了款已获准药物治疗的新适用范围，为某些困惑受到了冲刺性来解决规划。

深入分析毕竟

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中活性聊天上升

研究通过S-亚硝基化绘制蛋白质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌细胞系中未检验到，为基本科研對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是表达渠道。此种发觉初次明确责任SNO-PKM2是心肌纤维棉化的炎症因子聊天表达血清，为新机制实验选择基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在心室玻璃纤维化操作过程中增大

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是重中之重技能位点

根据色谱仪色谱-关联质谱定性分析，准确判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰要素位点。功能表验证根据表明，孤独内源性PKM2后，根据展示爱Cys49/326S双基因突变体（MUT）可全部阻绝AngII介导的SNO-PKM2增加，并减弱CFs更改密码标识物α-SMA展示爱，且不作用基线环境下PKM2的四聚化和酶活性酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03特点调节作用

SNO-PKM2克制PKM2化学活化安装驱动CFs激活开通

机构深入分析表明Cys49和Cys326处于PKM2催化剂的作用机构域，突显后立即拉低PKM2酶催化亲水性，影响其高催化亲水性四聚体机构（双变化体可恢复如初）。用途上，SNO-PKM2能够 治理和改善PKM2，出现糖酵解困难重重、磷酸戊糖经由启用的上皮细胞代谢重编程序，互相形成线粒体耗氧率拉低、ROS变高、膜电极电位不见，终极力促CFs增值能力及向肌成纤维素上皮细胞细分。心衰糖尿病患者心肌组织结构中PK酶催化亲水性明显超过供体，核实了一项用途变更。

图3 SNO-PKM2推动心成纤维素棉组织膜向肌成纤维素棉组织膜细胞分化

04、分子结构机能

GSN依懒行业驱程线粒体过激分裂主义

利用天然免疫共发展依照质谱分析一下，需求出与PKM2之间反应的凝溶胶球蛋清（GSN）为层面上下游原子核。测试表明，AngII促使后，PKM2与GSN依照减小，GSN与推动力有关的球蛋清1（DRP1）依照减弱。体制上，SNO-PKM2利用降低PKM2四聚化，增加GSN，有利于DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，诱发线粒体过多分裂主义，决定性刺激CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可阻绝该流程，不可逆转纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依耐性手段介导DRP1的线粒体转位

5、休内校验

PKM2敲除变轻钎维化，突然变化体可救救

搭建CFs特喜欢的人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC做手手木后察觉到：cKO小鼠小心肝缩小/舒张功效恶变（EF、FS拉低，E/E’提升），心肌肥大、胶原沉积状明显加强，查证CFs中PKM2损坏更重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双变化体后，所诉病症表型均明显反转，而转染野生植物型PKM2不存在疗效，直接心肌组建中SNO-PKM2成度、线粒体分列成度恢愎正常值。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠遭受心肌，十分重要肥大和心肌，十分重要黏胶纤维化

06、治療空间

mitapivat残留量依靠性克服玻璃纤维化

身体检测界面显示，mitapivat药量依赖关系性变高PKM2化学活化，降低了棉合成纤维化标准物传达；内部检测中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，日均十次）后，肝脏帮助、心肌肥大及棉合成纤维化均同质性调节（P<0.0001），高药量更易EF、FS相似常见横向。不但，mitapivat具有特征和预防（TAC后立刻给药）和诊疗（TAC后2周给药）帮助，且无凸显肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预清理消除了TAC诱惑的心肌食物纤维化和精力衰退

文章标题个人总结

本论述首度表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌合成人造氯纶化”的完善机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化突显，能够 治理和改善其抗逆性与四聚化、干涉GSN上下级功效，驱动包DRP1介导的线粒体过度的分化，决定性激话CFs。PKM2激话剂（特别是mitapivat）可传导此病理信号通路，更好缓和合成人造氯纶化。mitapivat已获准临床药理检验应运，很安全问题坚定，力争迅速的推行至心肌合成人造氯纶化临床药理检验论述，为此匮乏靶向药物进行治疗的病毒可以提供新对策。

拜谱个人心得体会

该论述头次折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1通道驱动软件线粒体神经太过紧绷分裂主义，既定激话心肌成植物食物纤维板内部加剧心肌植物食物纤维板化；FDA应用口服药物mitapivat可依据激话PKM2阻隔该通道，为心肌植物食物纤维板化出具新的治疗原则。

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分类文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.