去势抵御性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌进展情况情况的终末关键期，其最主要的驱动软件原则为雄雌激素感觉（AR）手机卫星信号环路再激话。AR手机卫星信号抑制作用作用剂（如恩杂鲁胺）虽能短时间抑制作用作用CRPC进展情况情况，但抗药性率高，已变为临床医学手术治疗的核心思想瓶颈问题。

2025年10月23日，东南一本社会/山大齐鲁/浙江省一本社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研发导致

01.两组学讲解重设ZDHHC2为关健要素

血清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2不利于CRPC人体细胞在恩杂鲁胺改善后的能活

02.ZDHHC2的转录房产调控

能够ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等可以监测ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2重新运行子的抢占率偏态增高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态拉低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶能力（图2E-H），过呈现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2才华监测ZDHHC2，且TET2能力不依赖性其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2组合物能够激发ZDHHC2重新运行子区H3K27ac能力，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC上皮细胞中，ZDHHC2染色体的转录含量调整

03.ZDHHC2按照减缓铁枯死使得抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2体癌细胞核蛋白酶组凸显信息，铁自杀重点驱动程序系数ACSL4取得上浮（图3C），脂质组凸显信息脂质分泌絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1清理（ZDHHC2控溶液剂）可取得增强CRPC体癌细胞核的脂质过防氧化成分、MDA成分、脂质ROS，缩减体癌细胞核成活（图3H-J）；ZDHHC2过表示可下降上面的铁自杀指数公式，形成线粒体态态（图3K-L）；铁自杀控溶液剂（Lip-1）可改废恩杂鲁胺对强烈CDX3d模型的抑瘤特效，证实铁自杀是恩杂鲁胺药用价值的重点介导缘由。

图3 ZDHHC2顺利通过抑制性脂质过钝化物形成和铁阵亡，驱动恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2在USP19可以淡化ACSL4泛素-蛋清酶体分解

ZDHHC2仅应响ACSL4球球淀粉酶程度（不应响mRNA），泛素-球球淀粉酶酶体治理和改善剂（MG132）不可逆转转ACSL4化学分解，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）不正确，表明其调节依懒泛素化化学分解（图4A-C）；棕榈酰化球球淀粉酶组需求到4个泛素想关球球淀粉酶，仅敲低USP19可较低ACSL4球球淀粉酶程度（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4简单互相用处（GSTpull-down/PLA效验），完成治理和改善ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌组织化心片表明ACSL4与USP19球球淀粉酶程度正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2借助USP19增进ACSL4的泛素-血清酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19间接组合，组合地域为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验所操作证实USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分提示 ，仅ZDHHC2敲除可不错拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过描述可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变异率实验所操作证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异率体棕榈酰化关卡不错拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的融入

ZDHHC2过理解可提高USP19与ACSL4的主动反应，TTZ1进行处理或ZDHHC2敲除则加强该反应（图6A-C）；USP19C152S变异体与ACSL4运用更强，可取得加强铁消失、增加恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁消失成功激活，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的彼此之间意义，随之按照限制铁窒息死亡来力促抗药力

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的成效与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要应响ACSL4质量、铁枯死的指标及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药肺结核肺结核细胞系及恩杂鲁胺抗药肺结核肺结核PDX建模方法中，TTZ1可强势回到ACSL4质量、缴活铁枯死、对抗抗药肺结核肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联和便用不应响小鼠休重、肾肝特点（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后利于CRPC体细胞的存留

论文总结

本科研分享对于去势反击性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性话题，进行两组学分享发现了棕榈酰转到酶ZDHHC2是重要的驱动下载因素，会造成恩杂鲁胺抗药性性；科研分享销售团队开发技术的ZDHHC2特女性朋友抑制作用剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和人渠道异种人授（PDX）沙盘模型中治愈恩杂鲁胺抗药性性，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药性性的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中非常过表达方式，并克制铁死考核机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物制品可提拱货品最齐全面、技术水平标准体系最成熟稳定的半胱氨酸突显类别货品，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、腐蚀恢复原、游走巯基，积累作文了丰富性的品牌技术，助推器一类别好文章发表文章。为脂质基础基础代谢转化测量的领域的发展者，拜谱海洋生物制品构筑了健全完善的脂质基础基础代谢转化克服工作方案包括:MLT4500医学研究高通骁龙芯片量靶点疗法治疗药物脂质组、PLT5500沉水植物高通骁龙芯片量靶点疗法治疗药物脂质组、靶点疗法治疗药物脂质组（2500+）、短链脂肪酸酸酸、游走脂肪酸酸酸靶点疗法治疗药物基础基础代谢转化组还有非靶点疗法治疗药物脂质组、欢迎词服务咨询，合作方式共研!

决定性资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（决定性论文资料有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）